НАША ЗАДАЧА ? ДОСТУЧАТЬСЯ ДО ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Дата публикации: 25 апреля 2023

Помню, как в одном из пресс-туров, посвященных рассеянному склерозу, журналистам предлагали почувствовать себя «в шкуре» такого пациента: давали очки, искажающие все вокруг, на ноги надевали колодки и предлагали пройти так метров десять, на руки ? утяжелители, и при этом надо было выполнить какие-то манипуляции… После всех этих заданий я чувствовала себя как выжатый лимон. А как же пациенты, которые живут так годами? 

Рассеянный склероз — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка проводников головного и спинного мозга. Хотя в разговорной речи склерозом часто называют нарушение памяти в пожилом возрасте, никакого отношения к этому рассеянный склероз не имеет. «Склероз» в данном случае означает «рубец», а «рассеянный» ? «множественный», распространенный по всей нервной системе в виде очагов соединительной ткани. Заболевание в основном возникает в молодом и среднем возрасте ? от десяти до 60 лет. Причины его до сих пор неясны, а вылечить его невозможно ? лишь минимизировать симптоматику, но, увы, тоже не всегда успешно. 

Между тем российские ученые разработали принципиально новый метод лечения этого грозного недуга, который дает надежду тысячам пациентов. Об этом рассказывает Алексей Анатольевич Белогуров, заместитель директора по науке Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, заведующий лабораторией белков гормональной регуляции, доктор химических наук, профессор РАН. 

? Алексей Анатольевич, ваша лаборатория занимается исследованием рассеянного склероза. Заболевание поражает огромное количество даже молодых людей. Расскажите, с чего начались ваши исследования?

? Исследования я начал под руководством академика А.Г. Габибова, директора нашего института, моего учителя. То, что мы делаем сейчас, мы делаем вместе уже в составе нескольких лабораторий нашего отдела. Изначально Александру Габибовичу как первооткрывателю природных каталитических антител впервые удалось показать, что антитела могут расщеплять ДНК при системной красной волчанке. Ему было интересно, есть ли еще подобные примеры в каких-то других заболеваниях. И он предложил поискать, существует ли схожий феномен при рассеянном склерозе.

Оказалось, что да. Трудилась над этим в лаборатории целая группа под руководством Натальи Александровны Пономаренко. Действительно, выяснилось, что при рассеянном склерозе существуют каталитические антитела, которые способны расщеплять белок миелина, один из основных аутоантигенов при этом заболевании.

? Удалось ли вам приблизиться к пониманию причин этого заболевания? 

? Тут пока по-прежнему много вопросов. Ясно, что белок миелина обладает некими неординарными свойствами. Он сильно положительно заряжен, и, возможно, это привело к тому, что он стал аутоантигеном ? тем белком, на который реагирует иммунная система, который она в конечном итоге рассматривает как чужеродный. Вследствие сочетания факторов, еще до конца неясного, иммунная система способна распознавать не только его, вырабатывая антитела, которые его связывают, но и те антитела, которые его разрезают.

Потом мы заинтересовались, в каких местах происходит его расщепление. Были установлены некие сайты, как мы их называем, ? те места, в которых эти антитела расщепляют белок. И затем мы проанализировали, с какими местами этого белка антитела связываются наиболее эффективно. Есть такой научный термин ? «иммунодоминантные фрагменты», то есть участки белка, которые вызывают наибольшую реакцию иммунной системы.

? Вы нашли эти участки?

? Да. Наш следующий большой шаг ? мы нашли эти участки, картировали, то есть установили их положение в составе всего белка. Это был важный вопрос, потому что это касается любого белка ? и вирусного, и бактериального, и собственного. Иначе говоря, иммунная система выбирает какие-то особые места, которые больше всего ей нравятся. В теории, если удалить эти участки у антигена, этот белок больше не будет представлять потенциальную опасность для человека.

? А такое возможно? 

? Нет, конечно, сделать это нельзя, ведь у человека уже есть этот белок и мы не можем изменить его последовательность. Более того, изменяя его последовательность, мы меняем функционал, что приведет к катастрофическим последствиям. Поэтому здесь у нас был другой подход: мы решили, каким образом можем обмануть иммунную систему, как бы объяснить ей, что эти участки представляют собой фрагменты собственного белка, и каким-то образом максимально нивелировать этот аутореактивный компонент.

? Как это можно сделать?

? У нас возникла такая идея. Она не нова, не нами была придумана. Есть такой термин ? Specific ImmunoTherapy(SIT), он уже активно и довольно эффективно применяется больше 100 лет. Было замечено, что если вводить большие дозы, допустим, аллергена, то это может привести к тому, что организм становится толерантным к данному веществу. Там, конечно, есть проблема, что это может вызвать гиперреакцию, что-то вроде анафилактического шока…

? Так лечат тяжелые формы аллергии.          

? Да, и уже много лет. Мы знаем, что люди, которых никогда в жизни не кусали осы, находятся в опасности, потому что непонятно, какая у них последует на это реакция. А каждый укус приводит к тому, что человек становится все более толерантным. Вероятность того, что десятый или 15-й укус приведет к какой-то сильной реакции, крайне низка. Именно эту концепцию мы применили.

Мы особым образом вводили в организм модельных животных компоненты, на которые реакция наиболее яркая, в составе липидных наночастиц ? это некий маленький контейнер размером с вирусную частицу, около 50–100 нм. Внутри нее, как в шарике, заключены иммунореактивные фрагменты основного белка миелина. На модельных животных нам удалось показать, что, когда мы вводим подкожно эти липидные частицы с аутоантигеном, пытаясь развить в них заболевание, с иммунологической точки зрения сходное с рассеянным склерозом (оно называется «экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит»), то заболевание у них проходит в значительно более слабой форме.

? Но они все равно заболевают?

? Конечно. Очевидно, что выработать стопроцентную толерантность очень сложно. К тому же, когда работают на модельных животных, все-таки дозировки, которые используют, чтобы вызвать заболевание, настолько большие, что сложно все свести к нулю. Все равно какая-то часть иммунитета будет активирована.

? Рассеянный склероз ? это чисто человеческое заболевание? Оно может развиваться у других животных?

? В каком-то виде присутствует. Аутоиммунные нарушения довольно редкие, в природной среде нужно анализировать сотни тысяч животных, чтобы понять, протекает ли у них демиелинизация.

? Скажем, исследовать миллион мышей, чтобы понять, что у одной вдруг окажется болезнь Паркинсона? 

? Примерно так. Вообще, животные, особенно те, которые обитают в естественной среде, более здоровые. Конкуренция у них гораздо выше. Особи, которые имеют склонности к развитию каких-то системных заболеваний, обычно не выживают и не дают потомства.

? Слабое здоровье ? это оборотная сторона нашей развивающейся медицины? 

? Да. Об этом все знают, но по этическим нормам с этим невозможно спорить. Мы не можем не лечить это заболевание. Мы обязаны поддерживать свою популяцию, брать пример с косаток, которые десятки лет могут обеспечивать жизнеспособность одного члена стаи.

Но вот в целом с животными не совсем ясно. Вызывать демиелинизацию можно и у мышей, и у крыс, и даже у обезьян. Насколько все это распространено в природе, не знаю, но, так как иммунные системы у нас с другими представителями млекопитающих схожи, такой сбой не может быть только у человека. А миелин, его компоненты, миелиновая оболочка аксонов (это как изоляция у провода) страдает, разрушается, и у пациентов с рассеянным склерозом проводимость аксонов резко снижается, что и приводит к такой симптоматике. Подобная миелинизация наличествует у всех представителей млекопитающих, то есть аутоантиген есть у всех.

? Сейчас лечение рассеянного склероза чисто симптоматическое, нацеленное на то, чтобы минимизировать проявления заболевания. Это не то же самое, что делаете вы? 

Оригинальные  джинсы  из  Америки  в  Нижнем Новгороде

? Нет, наш метод принципиально иной. На модельном заболевании нам удалось показать, что оно развивается медленнее. По-видимому, происходит двухстадийная супрессия заболевания. На первом этапе развивается цитокиновая супрессия с выбросом противовоспалительных цитокинов. А на втором этапе возникает некое регуляторное звено. Сейчас модно понятие «регуляторные клетки иммунной системы» ? это такие клетки-стражи, которые специфически подавляют иммунный ответ. Их задача в норме ? следить за всеми клетками иммунной системы, чтобы они не делали то, для чего они не предназначены, отвечали бы только на враждебные вызовы. Это и есть их природная функция. И мы считаем, что посредством введения аутоантигена мы призываем это регуляторное звено, напоминаем ему о том, что это собственный антиген, чтобы эта информация была передана дальше.

? Иммунная система вас услышала?

? Вроде бы да.

? То есть мыши, которых вы заставили заболеть рассеянным склерозом, теперь здоровы, бодры и веселы? 

? Они чувствуют себя значительно лучше тех, которых мы не лечили.

? А что с людьми?

? Мы решились на продолжение этих исследований. Инициативу поддержала одна крупная фармкомпания. Была проведена фаза клинических испытаний, в которой совместно исследовались безопасность и терапевтическое действие этой липидной формуляции. Там не было группы сравнения, это было обосновано дизайном самого клинического исследования и неким регламентом того, как эти клинические исследования проводятся. Группа состояла из 20 человек. Сам критерий рекрутирования пациентов был настроен таким образом, чтобы туда попадали пациенты, во-первых, с прогрессирующим заболеванием, с большим количеством обострений за последние два года, во-вторых, и это принципиальный момент, ? таким людям не помогали препараты первой линии. У них был явный прогресс на фоне применения препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза.

? Известно, что препараты от рассеянного склероза могут иметь ряд побочных эффектов. А ваш? 

? Это важный вопрос. Проведенное исследование показало, что препарат на этой выборке безопасен, побочные эффекты отсутствовали или были настолько минимальны, что не имели прямой связи с введением препарата. И второе, наиболее значимое: у этой когорты на протяжении шести месяцев, на время проведения клинических испытаний, наблюдалась очень выраженная стабилизация, то есть резкое снижение возникновения новых очагов демиелинизации. Резко прекратилась прогрессия заболевания, которую мы видели на основе магнитно-резонансной томографии.

? Достаточно ли этого курса, который вы провели, или его надо регулярно повторять?

? Это вопрос для будущих клинических испытаний, сейчас ответить утвердительно или отрицательно сложно, но, по всей видимости, это курсовые приемы.

? Получается, вы этим людям временно помогли, а дальше ? непонятно, что с ними будет?

? Именно так. Введение этого препарата, скорее всего, нужно пожизненно, если дело дойдет до его внедрения.

? А чтобы дошло до полноценных клинических испытаний, что нужно?

? У нас есть явное ощущение того, как их нужно проводить, в каком объеме, на каких пациентах, с какими дозировками, с какими анализами. Здесь нужно либо финансирование извне, либо волевое решение Министерства здравоохранения.

? Насколько это затратно?

? Себестоимость у нашего препарата очень невысокая, он сможет конкурировать с теми, которые сейчас находятся на рынке. Думаю, что мы потратили на разработку этого препарата в тысячи или десятки тысяч раз меньше средств, чем обычно тратят крупные фармконцерны за рубежом.

? Правильно ли я понимаю, что это принципиально другой подход к разработке препаратов от рассеянного склероза, чем существующий ныне?

? Да. И он мог бы помочь многим людям с различными формами этого заболевания. Но, чтобы ответить на этот вопрос более уверенно, нужны расширенные клинические испытания.

? Сотрудничаете ли вы с какими-то медицинскими учреждениями?

? Да, у нас очень длительное и плодотворное сотрудничество с Научным центром неврологии Российской академии наук, которым руководит академик М.А. Пирадов. Мы вместе с ними проводим очень много работ, которые посвящены фундаментальным основам развития рассеянного склероза. Они помогают нам с клиническими образцами, без которых невозможно что-либо исследовать. Модель ? это прекрасно, но надо работать с реальными пациентами, и их мнение в этом плане очень важно. Они приближают нас к реальной медицине.

? Можно ли на базе Научного центра неврологии провести такие клинические испытания? Там всеми исследованиями в области рассеянного склероза руководит профессор М.Н. Захарова.  

? С академиком Сергеем Николаевичем Иллариошкиным и профессором Марией Николаевной Захаровой мы дружим и плодотворно сотрудничаем, у нас много совместных статей. Но исследования можно проводить  не только на основе этого центра. Мы знаем как минимум десяток центров в России, которые готовы это делать. Пациентов много, люди постоянно ко мне обращаются, и мне приходится им с горечью говорить, что мы никак не можем сдвинуться в этом вопросе, хотя очень бы хотелось. Идею мы дали, вторую фазу успешно провели, осталось чуть-чуть, но это самое важное.

? Пусть у вас все получится, и как можно скорее! 

? Спасибо! Хотелось бы.

Информационная служба Всероссийского портала  "Молодой специалист" msrabota.ru

Поделиться: